Langzeiterfahrungen mit Schmelz-Matrix-Proteinen

Seit ihrer Entwicklung und Einführung vor ca. 28 Jahren haben sich die Schmelz-Matrix-Proteine (SMP) als ein Standardmaterial in der regenerativen Parondontaltherapie etabliert. Ergebnisse aus In-vitro-Experimenten, Tierstudien und randomisierten klinischen Studien haben die Evidenz geliefert, dass die Anwendung der SMPs im Rahmen der chirurgischen Therapie die parodontale Wundheilung und Regeneration in intraossären Defekten, Grad-II-Furkationsbefall, aber auch in Rezessionsdefekten fördert und dabei die klinischen Ergebnisse signifikant verbessert. Jüngere Daten konnten sogar den Hinweis liefern, dass die SMPs die Ergebnisse der chirurgischen Therapie in supraalveolären Defekten und der nichtchirurgischen Therapie verbessern können und somit eine Erweiterung der klinischen Anwendungen ermöglichen.

In seinem Beitrag für die Parodontologie 1/21 stellt Prof. Anton Sculean, basierend auf der vorhandenen Evidenz die klinischen Indikationen für die Anwendung der Schmelz-Matrix-Proteine vor und weist darauf hin, dass trotz aller positiven Eigenschaften SMPs dennoch streng indikationsbezogen und vor allem bei der Therapie von vertikalen Defekten, Grad-II-Furkationsbefall und Rezessionen im Rahmen eines Gesamtkonzepts gesehen werden müssen. Die Anwendungen im Rahmen der chirurgischen Therapie von supraaveolären Defekten, der nicht­chirurgischen Therapie oder in Kombinationen mit Bindegewebetransplantaten für die Rezessions­deckung sollten kritisch und fallbezogen erwogen werden.

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Wissenschaftlicher Hintergrund zu Schmelz-Matrix-Proteinen

In zahlreichen Grundlagenstudien konnte die Rolle der verschiedenen Arten von Wurzelzement bei der Verankerung des Zahns in der Alveole und bei reparativen Prozessen des Parodontiums nachgewiesen werden. Für die Insertion von parodontalen Kollagenfasern ist dabei vor allem das azelluläre Zement von entscheidender Bedeutung¹. Des Weiteren wurde entdeckt, dass dieses azelluläre Zement während der Zahnentwicklung durch Proteine gebildet wird, die in der Hertwigschen Epithelscheide produziert werden¹. Diese Proteine sind am besten bekannt als Schmelz-Matrix-Proteine (SMP) und bestehen zu 90 Prozent aus Amelogenin und zu 10 Prozent aus prolinreichen Nichtamelogeninen wie Tuftelin und anderen Serum­proteinen. In einer Serie von Tierexperimenten zur Wurzelentwicklung bei Ratten, Affen und Schweinen konnte immunhistologisch ein si­gnifikanter Anstieg der Amelogeninkonzentration während der Wurzelentwicklung nachgewiesen werden, der durch Untersuchungen an menschlichen Zähnen dann bestätigt werden konnte¹.

Entwicklung von Schmelz-Matrix-Proteinen

Die kommerzielle Entwicklung eines SMPs (engl. „enamel matrix derivative“, EMD) wurde vor allem durch eine experimentelle Tierstudie angeregt². Seitliche Schneidezähne zweier Affen wurden extrahiert und anschließend entweder in mit SMPs gefüllte Alveolen oder unbehandelte Kon­trollkavitäten replantiert. Während sich in den Kontrolldefekten reparatives, zelluläres Wurzelzement bildete, zeigte sich bei der histologischen Untersuchung 8 Wochen nach Reimplantation der Zähne die Bildung von azellulärem Zement in den Defekten, die mit SMPs behandelt worden waren². Aufgrund dieser Untersuchung begann man, SMPs aus den Zahnkeimen von jungen Schweinen zu isolieren, purifizieren und lyo­phili­sie­ren. Wegen der Hydrophobie der SMPs musste man sie mithilfe eines Propylenglykol­alginat(PGA)-Trägers in eine lösliche Form überführen, bevor sie in der regenerativen Parodontitistherapie eingesetzt werden konnten². 

Zahlreiche Produkte zur Regeneration parodontaler Strukturen wurden in den vergangenen Jahrzehnten eingeführt, meist mit unterschiedlichem Erfolg. Häufig wurden Knochenverdichtungen im Röntgenbild bereits als Regeneration bezeichnet. Klinisch kann sich natürlich auch eine Reparatur des Gewebes, die durch die Bildung eines langen Saumepithels charakterisiert ist, aufgrund der Reduktion der Sondierungstiefe und eines Gewinns an Attachment als erfolgreich erweisen. Damit aber eine Technik oder ein Material als regenerationsfördernd eingestuft werden kann, sollten histologische Studien am Tier und, falls möglich, am Menschen eine parodontale Regeneration (das heißt, die Neubildung von Wurzelzement, Desmodont und Alveolarknochen) bestätigen (Abb. 1 und 2)^3,4. In klinischen Studien sollte dieser Mechanismus dann auch bei an Parodontitis erkrankten Patienten funktionieren und sich als Gewinn von klinischem Attachment sowie radiologisch in der Bildung von neuem Knochen zeigen³.

Abb. 1 Histologische Darstellung der Heilung eines intraossären Defekts nach Applikation von SMPs. Die Neubildung von Zement (NC), Desmodont (NPL) und Knochen (NB) ist ersichtlich.

Abb. 2 Die Vergrößerung des in Abbildung 1 dargestellten Defekts verdeutlicht die Neubildung von Zement (NC), Desmodont (NPL) und Knochen (NB).

SMPs und intraossäre Parodontaldefekte

Das Haupteinsatzgebiet von SMPs liegt heute immer noch in der Behandlung von vertikalen, sogenannten intraossären Knochendefekten (Knochentaschen). Eine der ersten klinischen Studien verglich die Heilung von intraossären Parodontaldefekten nach Behandlung mit SMPs mit der Heilung nach gesteuerter Geweberegeneration („guided tissue regeneration“, GTR) mittels einer bioresorbierbaren Membran (dem damaligen Goldstandard in der regenerativen Parodontaltherapie) und untersuchte zusätzlich histologische Biopsien^3,4. Es zeigten sich ähnliche klinische und histologische Ergebnisse nach beiden Therapien. Diese lieferten den Beweis einer parodontalen Regeneration für beide Verfahren^3,4. Auch klinisch konnte nachgewiesen werden, dass SMPs die parodontale Regeneration fördern und zu vergleichbaren Ergebnissen wie die GTR-Therapie führen. In zahlreichen weiteren klinischen Studien sowie in aktuellen systematischen Übersichtsarbeiten konnten eine Überlegenheit gegenüber herkömmlicher Zugangs­lappenoperation („open flap debridement“, OFD) sowie die Vergleichbarkeit mit GTR bei der Behandlung von intraossären Defekten bestätigt werden (Abb. 3 bis 10). Mittlerweile bezeugen Studien mit einem Beobachtungszeitraum von 10 Jahren und länger auch die Langzeitstabilität der erreichten klinischen Ergebnisse⁵.

Wichtig für den Erfolg ist vor allem die Blutfreiheit der Wurzeloberfläche. Wenn Blutung vorhanden ist, können die SMPs nicht optimal haften und damit möglicherweise ihre Wirkung nur unvollständig entfalten⁵.

Abb. 3  Die präoperative Situation zeigt eine stark erhöhte Sondierungstiefe am Zahn 12.

Abb. 4  Präoperatives Röntgenbild eines tiefen intraossären Defekts.

Abb. 5  Intraoperative Situation: Ein ausgedehnter, fast bis zum Apex reichender 1- und 2-wandiger Knochen­defekt ist klar ersichtlich.

Abb. 6  Konditionierung der Wurzeloberfläche mit Ethylendiamintetraacetat (EDTA).

Abb. 7  Applikation von SMPs.

Abb. 8  Dichter Nahtverschluss.

Abb. 9  5 Jahre nach der Therapie stellt sich eine klinisch stabile Situation bei einer Sondierungstiefe von 2–3 mm dar. Eine Erhöhung der Gingivarezes­sion ist ebenfalls eingetreten.

Abb. 10  Die intraoperative Röntgenaufnahme 5 Jahre nach Therapie zeigt eindeutig eine knöcherne Auffüllung der intraossären Komponente.

Kombinationstherapien in der Behandlung von intraossären Parodontaldefekten

Hintergrund für die Kombination von SMPs mit anderen regenerativen Materialien ist, dass die alleinige Anwendung durch ihre visköse Konsistenz keine ausreichende Unterstützung des Mukoperiostlappens und keine optimale Stabilisierung des Blutkoagulums bietet. Beide Faktoren bestimmen stark das Ausmaß der Regeneration. Dies kann vor allem bei Defekten mit einer komplizierten Anatomie oder in Defekten mit fehlenden Knochenwänden (2- oder 1-wandige anstelle von schüsselförmigen 3-wandigen Defekten) der Fall sein, wo das Kollabieren des Mukoperiostlappens in den Defekt den für die Regeneration benötigten Raum verkleinert. Aus diesem Grund wurden verschiedene Kombinationsmöglichkeiten, wie zum Beispiel SMPs und GTR (Membranlegung) oder SMPs mit Knochenersatzmaterialien als Behandlungsalternativen untersucht. Zurzeit kann geschlussfolgert werden, dass die Kombination aus SMPs und GTR keine Vorteile gegenüber der alleinigen Anwendung von SMPs oder GTR bietet, auch wenn alle drei Verfahren gegenüber der alleinigen Lappenoperation statistisch signifikante klinische Verbesserungen zeigen⁵.

Des Weiteren wurden SMPs mit autologem Knochen, demineralisiertem gefriergetrocknetem Knochen (DFDBA), einem natürlichen Knochenmineral, bioaktivem Glas, Beta(β)-Trikalziumphosphat oder einem biphasischen Kalziumphosphat kombiniert⁶. In kontrollierten klinischen Studien scheinen die Kombinationen von SMPs mit autologem Knochen, mit einem natürlichen Knochenmineral oder mit DFDBA zu etwas höheren Gewinnen an klinischem Attachment, zu weniger Gingivarezessionen und mehr Defektauffüllung zu führen als nach der alleinigen Anwendung von SMPs^5,6. Dabei ist es wichtig zu beachten, dass eine Mischungszeit von ca. 5 Minuten notwendig ist, um eine ausreichende Absorption der SMPs auf der Oberfläche der Knochenersatzmaterialien zu erreichen⁵. Für den Kliniker ist jedoch die Interpretation von Röntgenbildern bei der Beurteilung der Effektivität verschiedener Kombinationen von SMPs und Knochenersatzmaterialien extrem schwierig, da die meisten Knochenersatzmaterialien eine reine Defektauffüllung mit dem binde­gewebig eingekapselten Knochenersatzmaterial zeigen, ohne dass eine tatsächliche parodontale Regeneration stattgefunden haben muss³. 

Basierend auf der Evidenz aus den neuesten systematischen Übersichtsarbeiten (Stand Ende 2020) und den S3-Leitlinien der European Federation of Peri­odontology (EFP) können SMPs im Rahmen der regenerativen Chirurgie von intraossären Defekten verwendet werden^7–9. In tiefen, engen, intraossären Defekten (sog. selbsterhaltenden Defekten wie zum Beispiel 3-wandigen Taschen) reicht die alleinige Applikation von SMPs, wobei in Defekten mit einer komplizierteren Anatomie (sogenannten nicht selbsterhaltenden Defekten) eine Kombination von SMPs und Knochenersatzmaterialien klinische Vorteile zu bieten scheint^6–9. 

Um eine reine Regeneration parodontaler Strukturen, das heißt, ohne persistierende Knochen­ersatzpartikel zu ermöglichen, wurden Kombi­nationen von Kollagenträger mit SMPs getestet. Dabei sollte die Kollagenmatrix nicht nur als resorbierbarer Träger für SMPs dienen, sondern auch einen Kollaps des Mukoperiostlappens verhindern und dadurch den notwendigen Freiraum für den Regenerationsprozess sichern¹⁰. Erste klinische Fallberichte lieferten den Hinweis, dass diese Kombination vor allem in breiten, sogenannten nicht selbsterhaltenden Defekten zu guten klinischen Ergebnissen führt (Abb. 11 bis 14).

Abb. 11  Das präoperative Röntgenbild lässt zwei tiefe intraossäre Defekte distal der Zähne 46 und 47 erkennen.

Abb. 12  Intraoperative Situation: Ausgedehnte, breite, fast bis zum Apex reichende intraossäre Defekte sind ersichtlich.

Abb. 13  Applikation der SMPs auf einer quervernetzen Kollagenmatrix, die als Träger und Platzhalter verwendet wird.

Abb. 14  Die intraoperative Röntgenaufnahme 2 Jahre nach Therapie zeigt eine fast komplette knöcherne Auffüllung der intraossären Komponenten an den Zähnen 46 und 47.

SMPs und die Behandlung von Furkationsdefekten

Es gibt bisher nur wenige Daten von kontrollierten klinischen Studien, die die Furkationsbehandlung durch Lappenoperationen mit und ohne SMPs unter­sucht haben. 

Eine Studie zeigte, dass die Behandlung mit Lappenoperation und SMPs in Oberkiefermolaren mit Grad-II-Furkationsbefall zu besseren Ergebnissen führt als die Behandlung mit OFD alleine¹¹. Eine Multicenterstudie mit einem Halbseitenvergleich (sogenannte Split-Mouth-Studie) untersuchte die Behandlung von Unterkiefermolaren mit Grad-II- Furkationsbefall mittels SMPs oder GTR, wobei beide Verfahren in einer signifikanten Verbesserung der klinischen Parameter resultierten¹². Es wurde jedoch beobachtet, dass es nach der Behandlung mit SMPs zu einer vergleichsweise geringeren Inzidenz von postoperativen Beschwerden wie Schmerz und Schwellung kam als nach der GTR-Therapie. Bei Grad-II-Furkationsbefall kann die Verwendung einer Kombination von SMPs und Knochenersatzmaterialien zu statistisch signifikanten Verbesserungen der horizontalen Sondierungstiefen führen⁷.

Basierend auf der Evidenz aus den neuesten systematischen Übersichtsarbeiten und den S3-Leitlinien der EFP können SMPs alleine oder in Kombination mit Knochenersatzmaterialien für die regenerative Chirurgie in Klasse-II-Furkationsdefekten verwendet werden⁷.

Einsatz der SMPs in der nicht-chirurgischen Parodontaltherapie

Da SMPs in zahlreichen Studien komplexe Wirkungen auf freigelegte Wurzeloberflächen sowie auf die Wundheilung zeigten, stellte man sich die Frage, ob die Applikation von SMPs direkt in die Taschen, also ohne chirurgischen Eingriff, ebenfalls zu einer parodontalen Regeneration führen könnte. Die meisten Studien konnten keine zusätzlichen klinischen und histologischen Verbesserungen nach der Anwendung von SMPs im Rahmen der nichtchirurgischen Parodontaltherapie nachweisen⁵. Eine vor Kurzem veröffentlichte randomisierte klinische Studie zeigte allerdings statistisch signifikant bessere Ergebnisse bezüglich Reduktion von Sondierungstiefen, Gewinn von klinischem Attachment und Zahl der Resttaschen nach der Anwendung von SMPs im Rahmen der nichtchirurgischen Parodontaltherapie, verglichen mit der nichtchirurgischen Parodontaltherapie allei­ne¹³. Interessanterweise führte die Anwendung der SMPs zu einer geringeren Fibrinolyse im Vergleich zur Kontrolle, was als ein Zeichen eines immunomodulatorischen Effekts der SMPs bewertet wurde¹⁴.

Anwendung der SMPs bei der Behandlung von Gingivarezessionen

In histologischen Studien bei Tieren und Menschen konnte nachgewiesen werden, dass es bei der Behandlung von bukkalen Rezessionsdefekten mit koronalen Verschiebelappen und SMPs nicht nur zur Rezessionsdeckung, sondern vielmehr auch zur Bildung von Zement, Desmodont und Knochen kommt⁵. Während die Behandlung von bukkalen Rezessionen der Miller-Klassen I und II mit koronalem Verschiebelappen und SMPs gegenüber dem koronalen Verschiebelappen alleine nach einem Jahr keine klinischen Unterschiede ergab, führte aber die zusätzliche Applikation von SMPs zu einer statistisch signifikant größeren Breite von befestigter Gingiva, einer weit­reichenderen Deckung der Rezession sowie einer höheren Rate von kompletten Deckungen⁵. Ebenso scheint die Applikation von SMPs die Langzeitstabilität der Ergebnisse nach Rezessionsdeckung zu erhöhen. Die Kombination von SMPs mit einem subepithelialen Bindegewebetranplantat scheint eine Möglichkeit zu sein, um die Ergebnisse der Deckung von fortgeschrittenen Rezessionen zu verbessern. Eine vor Kurzem veröffentlichte Studie konnte allerdings keine statistisch signifikanten oder klinisch relevanten Verbesserungen zwischen der Therapie von singulären oder multiplen Rezessionen mit der Tunneltechnik und einem Bindegewebetrans­plantat mit und ohne SMPs nachweisen¹⁵. Daher ist es momentan schwierig, eine klare Emp­fehlung für die routinemäßige Anwendung von SMPs in Kombination mit einem Bindegewebetransplantat für die Behandlung von Gingiva­rezessionen zu geben.

Positive Wirkung von SMPs auf die Wundheilung

Der klinisch häufig beobachtete positive Effekt von SMP auf die Wundheilung scheint zum einen auf einer direkten antibakteriellen Aktivität (genauer: des PGA-Vehikels) und zum anderen einer Störung der bakteriellen Adhäsion zu beruhen⁵. SMPs scheinen außerdem über eine inhibitorische Wirkung auf das Wachstum von Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis und Prevotella intermedia sowie über keinen negativen Effekt auf grampositive Bakterien zu verfügen⁵. 

Weiterhin wurden nach Anwendung von SMPs eine verbesserte Zellproliferation, Stimulation zur Bildung neuer Blutgefäße und Zunahme endothelialer Zellen beobachtet. Es wurde auch gezeigt, dass SMP die Expression solcher Gene vermindert, die in die frühe Entzündungsphase der Wundheilung involviert sind, während gleichzeitig solche Gene gefördert werden, die Wachstumsfaktoren kodieren. Gleichzeitig hat SMP offensichtlich einen zytostatischen, jedoch nicht zytotoxischen Effekt auf Epithelzellen, wodurch das epitheliale Wachstum in die Wunde verhindert beziehungsweise verlangsamt wird⁵. 

Anwendung der SMPs in der Zahntraumatologie

Verschiedene Studien haben den Hinweis geliefert, dass die Behandlung avulsierter Zähne mit Emdogain (Straumann) die Wurzel­resorption (Ersatzresorption) vermeiden oder verzögern kann, sodass es daher auch eine Indikation bei der Reimplantation von Zähnen besitzt⁵.

Unerwünschte Nebenwirkungen bei der Anwendung der SMPs?

Nebenwirkungen, wie zum Beispiel Unverträglichkeit oder allergische Reaktionen, konnten auch nach mehrmaliger Anwendung bisher in keiner klinischen Studie nachgewiesen werden. Eine Multicenterstudie untersuchte das Sensibilisierungspotenzial von SMPs in einer Gruppe von Parodontitispatienten, die wenigstens zweimal, mit einem zeitlichen Abstand von mindestens 2 Monaten zwischen den Operationen, mit SMPs behandelt wurden, und konnte keinerlei negative Reaktionen beobachten. Alle subjektiven und objektiven Beschwerden der Patienten waren typische Beschwerden nach parodontaler Lappenoperation und konnten nicht auf die Anwendung von SMPs zurückgeführt werden⁵. 

Schlussfolgerung und Ausblick

Trotz all der positiven Eigenschaften müssen SMPs dennoch streng indikationsbezogen und vor allem bei der Therapie von Knochentaschen und Molaren mit Grad-II-Furkationsbefall (im Unterkiefer und bukkal im Oberkiefer) sowie Rezessionen im Rahmen eines Gesamtkonzepts gesehen werden. 

Die Anwendungen im Rahmen der chirurgischen Therapie von supraaveolären Defekten, der nichtchirurgischen Therapie oder in Kombinationen mit Bindegewebetransplantaten für die Rezessionsdeckung sollten kritisch und fallbezogen erwogen werden^13–16.

Ein Beitrag von Prof. Dr. Dr. Anton Sculean, Bern

Literatur auf Anfrage über news@quintessenz.de