Die menschliche Blutgerinnung beruht auf einem komplexen Zusammenspiel thrombozytärer und plasmatischer Faktoren. Durch eine Vielzahl unterschiedlicher pharmakologischer Wirkstoffe kann in den physiologischen Ablauf der Blutgerinnung eingegriffen werden. Indikationen für den Einsatz von Gerinnungshemmern (Antithrombotika) bestehen insbesondere bei Vorhofflimmern und nach thromboembolischen Ereignissen. Die wichtigsten Arzneimittelgruppen sind die Thrombozytenaggregationshemmer (TAH), die Vitamin-K-Antagonisten (VKA) und die neuen direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK, seltener NOAK). In der Oralchirurgie sollten die TAH präoperativ nicht abgesetzt werden. Die VKA erfordern ein sehr individuelles Patientenmanagement, werden aber zukünftig aufgrund der rückläufigen Verordnungszahlen eine immer geringere Rolle spielen. Im Gegensatz zu den VKA haben die DOAK sehr kurze Halbwertszeiten, die dem Behandler eine deutlich verbesserte Planungssicherheit geben.

PD Dr. Frank Halling beschreibt in seinem Beitrag für die Implantologie 2/2022 die Pharmakologie der verschiedenen Medikamente und die klinischen Konsequenzen in der zahnärztlichen Praxis. Wie bei allen oralchi­rurgischen Eingriffen sind auch in der Implantologie bei Patienten mit Gerinnungshemmern eine genaue Anamnese, eine sorgfältige Risikostratifizierung und ein subtiles perioperatives Blutungsmanagement erforderlich. Da Implantationen und Patienten mit gerinnungshemmenden Medikamenten gleichermaßen Teil des zahnmedizinischen Alltags sind, ist es wichtig, bei der Behandlung die richtigen Maßnahmen zu beachten.

In keiner anderen Disziplin der Zahnmedizin schreitet die Entwicklung so schnell voran wie in der Implantologie. Ziel der Zeitschrift ist es, dem Fortbildungsangebot im Bereich der Implantologie durch die Veröffentlichung praxisbezogener und wissenschaftlich untermauerter Beiträge neue und interessante Impulse zu geben und die Zusammenarbeit von Klinikern, Praktikern und Zahntechnikern zu fördern. Mehr Infos zur Zeitschrift, zum Abo und zum Bestellen eines kostenlosen Probehefts finden Sie im Quintessenz-Shop.
 

Einleitung

In der zahnärztlichen Praxis ist der Umgang mit Patienten, die Gerinnungshemmer einnehmen, mittlerweile ein alltägliches Problem. Klassische Indikationen für eine meist langfristige Einnahme von Gerinnungshemmern sind Vorhofflimmern, die tiefe Beinvenenthrombose, die koronare Herzkrankheit oder der Zustand nach Herzklappenersatz^1,2. Zudem werden Blutverdünner zur Prophylaxe thrombembolischer Ereignisse, zum Beispiel nach Herzinfarkt oder Apoplex, eingesetzt^3,4. Allein Vorhofflimmern als häufigste Herzrhythmusstörung im Erwachsenenalter tritt bei etwa 1,6 Millionen Menschen in Deutschland auf⁵. Derzeit nehmen geschätzt etwa eine Million Menschen in Deutschland gerinnungshemmende Substanzen ein⁶; in der Altersgruppe ab 65 Jahre ist es jeder 20. Patient⁷. Eine klinische Studie bei über 60-jährigen Mund-Kiefer-Gesichts(MKG)-chirurgischen Patienten ergab, dass 47 Prozent der Pa­tienten mit Blutverdünnern behandelt werden⁸. Um die Funktion und die Nebenwirkungen der Gerinnungshemmer besser zu verstehen, ist zunächst eine kurze Abhandlung der „normalen“ Blutgerinnung erforderlich.

Physiologie der Blutgerinnung

Blut besteht aus Blutplasma (Blutserum und Fibrinogen), den Blutkörperchen (Erythro- und Leukozyten) sowie den Blutplättchen (Thrombozyten). Eine der vielen Aufgaben des Blutes ist die Hämostase, durch die bei Verletzungen der Blutgefäße entstehende Blutungen zum Stillstand gebracht werden. Die Blutstillung läuft auf mehreren Ebenen als eine komplexe Interaktion von Gerinnungsfaktoren und Thrombozyten ab (Abb. 1).

Bei der primären zellulären Hämostase kommt es zu einer Gefäßverengung an der verletzten Stelle. Blut kommt mit freiliegenden Kollagenfasern in der Gefäßwand in Berührung und Thrombozyten haften zuerst an diesen Fasern an (Thrombozytenadhäsion), was zur Ausbildung einer dünnen Bedeckung der Wunde führt. Durch die Adhäsion werden aggregationsfördernde Substanzen (zum Beispiel Adenosindiphosphat, ADP) freigesetzt und weitere Thrombozyten angelockt (Chemotaxis). Die Thrombozyten bilden zum einen durch ihre Zusammenballung den weißen Thrombus, zum anderen liefern sie bei ihrem Zerfall einen Faktor (Thrombozytenfaktor 3: TF3), der für das sekundäre, plasmatische Gerinnungssystem beziehungsweise die Aktivierung der Thrombokinase (Faktor X) notwendig ist. Bei größeren Gewebeverletzungen wird die schnell ablaufende exogene Gerinnungskaskade durch das membranständige Gewebethromboplastin (Faktor III) aktiviert⁹. Dieser Stoff aktiviert einen Gerinnungsfaktor. Der aktivierte Faktor aktiviert den nächsten Faktor und so fort. Am Ende der Gerinnungskaskade steht durch Einwirken des aktiven Faktors Thrombin (Faktor IIa) die Bildung von Fibrin, was einem Blutgerinnsel entspricht. Das endogene System wird durch die Endothelläsion hingegen erst nach einigen Minuten aktiviert und verläuft kaskadenartig. Das exogene und das endogene System sind durch die Aktivierung des Faktors X miteinander verknüpft. Bei der sekundären Hämostase wird der Plättchenthrombus durch Vernetzung von Fibrin verstärkt und fixiert. Hierbei werden Erythrozyten in den Thrombus eingebaut, sodass man dann von einem roten Thrombus spricht¹⁰. Nach dem Verschluss wird das Fibrin bei der endgültigen Wundheilung wieder abgebaut (Fibrinolyse).

Schäden an den Gefäßwänden oder angeborene Störungen der Blutgerinnung können dieses ausgeklügelte Gleichgewicht von Blutfluss und Blutgerinnung beeinträchtigen. Dann drohen Thrombosen. Eine Thrombose ist ein pathologischer Zustand, der im venösen Schenkel durch Koagulation des Plasmas unter geringer Beteiligung der Thrombozyten und im arteriellen Schenkel in Verbindung mit Atherosklerose und einem großen Anteil an Blutplättchen abläuft. Ein Thrombus kann mit dem Blut weggespült werden und dann die Blutzufuhr zur Lunge (Lungenembolie) oder die Herzkranzgefäße (Herzinfarkt) verstopfen. In diese Abläufe kann mit Antithrombotika (Thrombozytenaggregationshemmern und Antikoagulanzien) eingegriffen werden. Insgesamt erfolgten 2019 in Deutschland 24,35 Millionen Verordnungen von Antithrombotika¹¹.

Allgemeines Blutungsrisiko in der zahnärztlichen Chirurgie

Störungen der Blutgerinnung können schon bei Routineeingriffen (zum Beispiel Extraktion eines Zahns) zu starken Nachblutungen führen und sind deshalb von erheblicher Bedeutung für Patient und Behandler. Unter normalen Umständen ist das Nachblutungsrisiko nach oralchirurgischen Eingriffen sehr gering. Daten eines Kollektivs gesunder Patienten aus einer Kölner Klinik ergaben ein Blutungsrisiko nach oralchirurgischen Eingriffen von 0,4 Prozent¹². In einer aktuellen Studie, in der ein bis drei Zähne extrahiert wurden, lag die Häufigkeit bei 2,9  Prozent¹³. Die Rate postoperativer Blutungen bei der Entfernung von Weisheitszähnen wird mit 0,2 bis 1,4 Prozent angegeben^14,15.

Übersicht über zahnärztlich relevante TAH

Thrombozytenaggregationshemmer (TAH) lagen in den vergangenen Jahren mit konstanten Verordnungszahlen von ca. 900 Millionen definierten Tagesdosen (DDD) pro Jahr deutlich vor den Vitamin-K-Antagonisten (VKA) und direkten neuen oralen Antikoagulanzien (DOAK) (Abb. 2). Typische Indikationen sind Vorhofflimmern, Thromboseprophylaxe, tiefe Beinvenenthrombose, Lungenembolien, akutes Koronarsyndrom und der temporäre Einsatz nach Stentimplantation¹⁶.

Tab. 1 Übersicht der wichtigsten Thrombozytenaggregationshemmer (TAH).

Abb. 2 Entwicklung der Verordnungen von definierten Tagesdosen (DDD) von Vitamin-K-Antagonisten (VKA), direkten neuen oralen Antikoagulanzien (DOAK) und Thrombozytenaggregationshemmern (TAH) in Deutschland (2014–2019). (Quelle: modifiziert nach Hein und Wille16).

Abb. 3 Pharmakokinetik von Rivaroxaban und dem niedermolekularen Heparin Enoxaparin. (Quelle: modifiziert nach Kubitza et al.19).

Tab. 2 Eigenschaften der aktuell zugelassenen neuen direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK). (Quellen: modifiziert nach Kauffmann18 und Jackowski et al.20).

Der bekannteste Wirkstoff aus dieser Gruppe ist die Acetylsalicylsäure (ASS). ASS löst bereits ab 50 mg Tagesdosis eine Thrombozytenaggregationshemmung durch eine irreversible Hemmung der thrombozytären Cyclooxygenase-1 aus und hat eine mit der Überlebenszeit der Thrombozyten (7–11 Tage) analoge Wirkdauer^16,17 (Tab. 1). Neuere TAH sind die irreversiblen ADP-P2Y12-Rezeptorantagonisten Clopidogrel und Prasugrel sowie das reversibel wirksame Ticagrelor (Tab. 1). Zumeist werden ADP-Antagonisten in Kombination mit ASS (sogenannter dualer Plättchenhemmung) eingesetzt, zum Beispiel nach akutem Koronarsyndrom oder der Implantation koronarer Stents¹⁶. Glycoprotein-IIb-/IIIa-Rezeptorantagonisten (GPIIb-/IIIa-Antagonisten; zum Beispiel Tirofiban) werden fast nur periinterventionell bei akutem Koronarsyndrom im stationären Bereich verwendet und haben für den niedergelassenen Zahnarzt keine Bedeutung. Eine Substitution der TAH durch andere Substanzen (Heparin) ist nicht möglich.

Übersicht über zahnärztlich relevante Antikoagulanzien

Seit 2010 sind die Verordnungen für orale Antikoagulanzien auf fast das Doppelte gestiegen; die Kosten lagen 2019 bei über zwei Milliarden Euro¹⁶. Antikoagulanzien hemmen die sekundäre plasmatische Gerinnung. Im Wesentlichen bestehen drei unterschiedliche Arzneimittelgruppen:

• Vitamin-K-Antagonisten (VKA)
• Arzneimittel mit Wirkung auf den Faktor-X-Komplex
• Inhibitoren des Thrombins (Faktor II).

Phenprocoumon (zum Beispiel Marcumar, MEDA Pharma; Falithrom, Rovi), ein VKA, war in Deutschland jahrzehntelang das gebräuchlichste Antikoagulans. In den USA wird dagegen bevorzugt Warfarin (Coumadin, BMS, München) eingesetzt. Vitamin K ist in der Leber an der Synthese der Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X beteiligt. VKA erfordern eine engmaschige Überwachung des Patienten, da sie ein relativ schmales therapeutisches Fenster haben. Die erforderliche Dosis variiert inter- und intraindividuell, unter anderem in Abhängigkeit von der Ernährung und der Einnahme anderer Arzneimittel. Am Faktor-X-Komplex wirken die hochmolekularen, unfraktionierten Heparine (UFH) über die Wirkungsverstärkung von Antithrombin III und die niedermolekularen Heparine (NMH) (zum Beispiel Clexane, EurimPharm, Saaldorf-Surheim; Arixtra,Viatris Healthcare) durch die direkte Hemmung des aktivierten Faktors X^9,18. Sie werden alle subkutan appliziert.

Mit den sogenannten direkten neuen oralen Antikoagulanzien (DOAK) setzte sich ab 2008 eine oral applizierbare Arzneimittelgruppe auf dem Markt durch, mit der im Falle von Dabigatran (Pradaxa,  Boehringer) gezielt die Protease Thrombin (Faktor II) und im Falle der „Xabane“ Rivaroxaban (Xarelto, CC Pharma), Apixaban (Eliquis, BMS/Pfizer) und Edoxaban (Lixiana, Daiichi Sankyo Deutschland) der Faktor Xa inhibiert wird (s. Abb. 1 und Tab. 2)^18,20. Der Anteil der DOAK an den Verordnungen aller oralen Antikoagulanzien ist mittlerweile fast dreimal so groß wie der Anteil der VKA (Abb. 2). Allein 2019 stiegen die Verordnungen der DOAK um 18  Prozent gegenüber dem Vorjahr¹⁶. Das Indikationsspektrum entspricht mittlerweile vollständig demjenigen der VKA, lediglich bei künstlichen Herzklappen fehlt noch die klinische Zulassung. DOAK sind alle dadurch gekennzeichnet, dass sie keines klinischen Monitorings bedürfen und ihr Einnahmeschema für die Patienten einfacher ist¹⁸. Beispielsweise ähnelt die Pharmakokinetik von Rivaroxaban den niedermolekularen Heparinen (hier Enoxaparin). Das Wirkmaximum ist bereits nach 2–4 Stunden erreicht und nach 18–24 Stunden ist die Wirkung nur noch gering¹⁹ (Abb. 3).

Blutungsrisiko in der zahnärztlichen Chirurgie bei Therapie mit TAH, VKA und DOAK

90 Prozent der pathologischen Blutungen haben ihre Ursache in erworbenen, zumeist medikamentös verursachten Störungen, indem Medikamente entweder mit den Thrombozyten (TAH) oder der plasmatischen Gerinnung (VKA und DOAK) interagieren^9,10,18. Zum Risiko postoperativer Blutungen unter antithrombotischer Therapie gibt es mittlerweile einige, allerdings sehr heterogene Daten. Dieses Risiko wird durch den Umfang des zahnärztlich-chirurgischen Eingriffs mitbestimmt^13,21. Im Allgemeinen werden oralchirurgische Eingriffe als Maßnahmen mit niedrigem oder geringem Blutungsrisiko bewertet²²⁻²⁴. Entsprechend der Einteilung aus der zurzeit in Überarbeitung befindlichen S3-Leitlinie „Zahnärztliche Chirurgie unter oraler Antikoagulation/Thrombozytenaggregationshemmung“¹⁷ lassen sich verschiedene akute und elektive oralchirurgische Eingriffe mit niedrigem und mit größerem Blutungsrisiko unterscheiden. Eine differenziertere Übersicht gibt die Tabelle 3^17,25. Einen zentralen Aspekt der Risikobewertung stellt die Komprimierbarkeit der Wunde dar, die zum Beispiel bei Abszessspaltungen nicht möglich ist. 

Es gibt nur wenige Studien zum Blutungsrisiko bei oralchirurgischen Eingriffen unter fortlaufender Therapie mit Thrombozytenaggregationshemmern. Hier liegen die publizierten Raten von Blutungskomplikation zwischen 1,6 und 2,7  Prozent^26–28. Auf der Basis einer Metaanalyse mit insgesamt 1.752 Patienten erhöht sich das Risiko postoperativer Blutungen nach Zahnextraktionen unter TAH gegenüber der Kontrollgruppe ohne TAH um den Faktor 2,45²⁹. Allerdings war in einigen kleineren klinischen Studien die Häufigkeit perioperativer Blutungen bei Patienten mit und ohne TAH vergleichbar. Sie konnten stets mit einfachen chirurgischen Maßnahmen gestillt werden^27,30,31. Die Thienopyridine Clopidogrel und Prasugrel erhöhen das Nachblutungsrisiko deutlicher als ASS³². Insbesondere bei Prasugrel muss mit stärkeren Blutungen gerechnet werden²⁴.

Für die oralen Antikoagulanzien (VKA und DOAK) sind die Daten sehr viel heterogener. Die meisten Studien haben verschiedene Behandlungsmodalitäten in der Test- und der Kontrollgruppe. Die Ergebnisse einer großen Beobachtungsstudie mit mehr als 2.800 Extraktionen ergaben ein etwas erhöhtes Blutungsrisiko bei Patienten mit kontinuierlicher Warfarin-Gabe gegenüber Patienten ohne VKA (3,6 Prozent vs. 0,4 Prozent)³³. In einer retrospektiven klinischen Studie mit 543 Patienten zeigte sich bei Patienten mit VKA beziehungsweise DOAK eine Inzidenz postoperativer Blutungen nach Zahnextraktionen von 10 bzw. 9,7 Prozent gegenüber 0,9 Prozent ohne Antikoagulanzien³⁴. Eine Metaanalyse, die sechs Studien mit insgesamt 591 Patienten mit Zahnextraktionen inkludierte, konnte keine signifikanten Unterschiede des Blutungsrisikos bei fortlaufender und unterbrochener Antikoagulation ermitteln³⁵. Tendenziell wird in den meisten Studien ein ähnliches Blutungsrisiko bei VKA und DOAK angegeben, allerdings mit teilweise deutlich höheren Risiken bei einzelnen DOAK^36,37. In zwei aktuellen pros­pektiven klinischen Studien traten bei Zahnextraktionen unter fortlaufender Antikoagulation mit DOAK bei mehr als 25 Prozent²¹ beziehungsweise 36 Prozent³⁸ der Eingriffe Blutungen auf. In einem systematischen Review ergab sich bei der Fortführung der Behandlung mit TAH oder Antikoagulanzien bei „kleinen“ oralchirurgischen Eingriffen ein 1,6-fach höheres Risiko für Blutungsereignisse, wobei bei VKA intraoperative Blutungen deutlich häufiger auftraten³⁹.

Klinisches Vorgehen bei TAH

Bei Patienten, die mit TAH wie ASS behandelt werden, sind prolongierte Blutungsereignisse nicht zu erwarten³², wohingegen sich beim Absetzen des medizinisch indizierten ASS das Risiko eines kardiovaskulären Ereignisses um das Draeifache erhöht^40,41. Demzufolge ist eine präoperative Karenz, die aufgrund der langsamen Neubildung gerinnungsfähiger Thrombozyten mindestens fünf bis sieben Tage erforderlich wäre, nicht indiziert^17,42–44. Dies gilt insbesondere dann, wenn ASS zur sekundären Prävention nach zerebrovaskulären und myokardialen Infarkten eingesetzt wird, sowie bei Clopidogrel sechs bis 12 Monate nach Stentimplantation²⁴. Bei den Thienopyridinen sollte lediglich „im komprimierbaren Bereich“ unter Anwendung hämostyptischer Maßnahmen ohne Absetzen operiert werden¹⁷. Ein präoperatives Pausieren der Clopidogrel-Gabe für eine Woche wird für Patienten ohne Stents mit einem geringen kardialen Risiko diskutiert³¹. Liegt ein höheres operatives Blutungsrisiko vor (zum Beispiel Eingriffe im Mundboden), sollte der Patient an Fachpraxen oder Kliniken verwiesen werden¹⁷. Bei einer Dual- oder Tripletherapie mit TAH, die vor allem in einem Zeitraum bis zu 6 Monate nach Stent­implantation oder bis zu 12 Monate nach einem akutem Koronarsyndrom zum Einsatz kommt, ist auch nach oralchirurgischen Eingriffen mit einem erheblichen Nachblutungsrisiko zu rechnen⁴⁵. Ein unkontrolliertes Absetzen der Dual- oder Tripletherapie kann zu Stentthrombosen mit einer massiven Mortalitätssteigerung führen⁴⁶. Mahmood und Mitarbeiter sprechen in diesem Fall von einem fünf- bis zehnfach erhöhten Risiko²⁴. Als Konsequenz sollten Elektiveingriffe möglichst verschoben werden oder die Patienten sind bei notwendigen Operationen beziehungsweise im Notfall (besonders bei einer Tripletherapie) an eine Klinik zu überweisen^24,41. Nach dem Übergang zur Monotherapie (zumeist mit ASS) sollten Eingriffe gegebenenfalls in mehreren Sitzungen und in begrenztem Umfang durchgeführt werden⁴⁷. Neben den potenziellen kardiovaskulären Risiken, die dies birgt, ist ein präoperatives Absetzen der TAH nach Ansicht zahlreicher Autoren auch aufgrund der geringen Wahrscheinlichkeit (~ 0,2 Prozent) fataler Blutungsereignisse kontraindiziert^26,27.

Klinisches Vorgehen bei VKA und DOAK

Der „International Normalized Ratio“(INR)-Wert ist ein labormedizinischer Parameter der Funktionsleistung des extrinsischen Systems der Blutgerinnung. Bei Gesunden entspricht der Wert 1,0 einer normalen extrinsischen Gerinnungsaktivität. Bei allen Patienten mit einer mechanischen Herzklappe ist eine lebenslange antikoagulative Abschirmung mit einem VKA (zum Beispiel Marcumar) notwendig, um eine Thrombusbildung an der Herzklappe mit konsekutiver Klappendysfunktion zu verhindern⁴⁸. Patienten mit modernen mechanischen Prothesen in Aortenposition sollten mit einem INR-Zielkorridor von 2–3, in Mitralposition oder bei zusätzlichen Risikofaktoren wie Vorhofflimmern mit einem INR-Zielkorridor von 2,5–3,5 antikoaguliert werden⁴⁹. Bei dentoalveolären Eingriffen mit geringem Blutungsrisiko (Tab. 3) wird von vielen Autoren keine Indikation für eine Unterbrechung der VKA-Gabe und ein sogenannte