Deutsche Zahnärztliche Zeitschrift, 12/1992

Von 254 Patienten mit histologisch gesicherten oralen Leukoplakien, die in den letzten 11 Jahren an unserer Klinik diagnostiziert wurden, konnten 161 Patienten bis zu 11 Jahren in der Mundschleimhautsprechstunde kontrolliert werden. In diesem Zeitraum entwickelte sich trotz unseres Behandlungskonzeptes mit Exzision jeder Leukoplakie mit Dysplasie Grad I und II bei 10 Patienten (6,2 %) ein Karzinom auf dem Boden der Leukoplakie. Die retrospektive Aufarbeitung der Krankenunterlagen führte zu Änderungen der weiteren Sprechstundenarbeit. Aufgrund unserer Ergebnisse empfehlen wir die vollständige Exzision jeder Leukoplakie, die nach Ausschaltung der ursächlichen Faktoren bestehenbleibt.

Die tierexperimentellen Untersuchungen an oralen Epithelien von 140 Wistarratten ergaben nach einem sechsmonatigen chronischen Alkohol- und/oder Tabakkonsum signifikante Veränderungen sensitiver Analyseparameter. Diese betrafen die morphometrisch beurteilbare basale Kerngröße, die zellkinetische Dynamik, die Zytokeratin-Genexpression sowie die Zahl der Mikronuklei. Alle diese Referenzparameter zeigten eine gleichsinnige signifikante Reaktion der Schleimhaut mit Hypertrophie der basalen Kerne, vermehrter Proliferation und einer Expressionsveränderung der Keratine 8 und 13 im Sinne einer frühdysplastischen (prä)malignen Transformation. Eine Reduktion der Speichelsekretion - wie diese klinisch nach Radiatio oder langdauerndem Alkoholkonsum zu beobachten ist - verstärkte diese Effekte.

Der Einfluß der Lagertemperatur auf die Vitalität menschlicher Haut- und Gingivaproben wurde in vitro untersucht. Dazu wurde der Sauerstoffumsatz der Gewebe in mehrtägigen Abständen mit einer Clark-Sauerstoffelektrode bestimmt. Hauttransplantate verbrauchten 6,6 nmol Sauerstoff pro mg und Stunde, Gingiva 27 % weniger. Die Zeitdauer bis zur Halbierung der anfänglichen Respirationsrate wurde nach Zwischenlagerung bei 4°C, 20°C und 37°C für Gingiva mit 2,7 bis 7,7 Tagen und für Haut mit 3,3 bis mehr als 16 Tagen errechnet. Aus den Meßwerten wurde geschlossen, daß Schleimhaut insbesondere bei Körpertermperatur die Fähigkeit zum Sauerstoffumsatz deutlich schneller verliert als Haut. Bei kurzzeitiger Verwahrung der Transplantate im Operationssaal ist kein relevanter Einfluß der Lagerungstemperatur auf die Vitalität von Haut- und Schleimhauttransplantaten zu erwarten.

In der vorliegenden Studie sollte die Wirkung verschiedener zahnärztlicher Werkstoffe auf die Phasen des Wachstums von Streptococcus mutans (NCTC 10449)-Flüssigkeitskulturen aufgezeigt und durch geeignete mathematische Transformationen den Wachstumskurven Parameter zugeordnet werden, um signifikante Unterschiede zwischen den Werkstoffen zu erkennen. Dabei zeigten die Dualzemente keinerlei Hemmwirkung. Sie verkürzten jedoch die lag-Phase der Wachstumskurve, wodurch es zu einem wachstumfördernden Effekt kam. Die Komposite zeigten bis auf zwei Ausnahmen ein ähnliches Verhalten. Bei den Glasionomerzementen trat in der stationären Phase der Wachstumskurve mit einer Ausnahme eine deutliche Hemmwirkung auf, in der logarithmischen Phase zeigten die verschiedenen Zemente ein sehr unterschiedliches Verhalten, das von einer leicht wachstumsfördernden bis zu einer deutlich hemmenden Wirkung reichte.

Aus kleinen Biopsien oraler Mukosa wurden Keratinozyten in vitro kultiviert und in hohem Maße amplifiziert. Mehrschichtige Zellverbände wurden hergestellt, die zur Deckung epithelialer Defekte eingesetzt werden können, entsprechend einem bei der Therapie von Brandverletzten etablierten Behandlungsverfahren. Die Zellverbände wurden histologisch, immunhistologisch und elektronenmikroskopisch näher charakterisiert. Des weiteren wird ein in der Entwicklung befindliches Verfahren zum Ersatz der bindegewebigen Schleimhautkomponente beschrieben.

Eine retrospektive Studie an 426 Patienten der Jahre 1980 - 1991 zeigt nach histologischer Auswertung eine bevorzugte Lokalisation von Leukoplakien im Bereich des Planum buccale und auf dem Alveolarkamm. Mittel- und hochgradige Dysplasien scheinen ohne sicher nachweisbare Ursache bevorzugt im Bereich der Zunge, des Mundbodens und der Mundwinkel aufzutreten. Auffällig ist, daß in unserem Krankengut vermehrt jüngere Menschen mit Leukoplakien zu finden sind, bei einer relativen Zunahme der Mundhöhlenleukoplakie bei Frauen.

Menschliche Mundschleimhautexplanate wurden mitsamt ihrer natürlichen Bakterienflora zweigeteilt und in eine Organkultur eingebracht. Bei der einen Hälfte der Präparate wurde der Nährlösung das synthetische Huminat HS 1500 zugesetzt. Nach Beendigung der Inkubation wurden beide Versuchsreihen mit dem organischen Lösungsmittel Guanidiniumchlorid versetzt und anschließend für die histochemische, immunhistochemische und elektronenmikroskopische Auswertung weiterverarbeitet. Die (ultra)strukturelle Integrität der oralen Keratonozyten bleibt unter dem Einfluß von Huminstoffen weitgehend erhalten. Dies trifft vor allem für das Zytoskelett und die Desmosomen zu. Die Auflösung der desmosomalen Kittproteine durch das organische Lösungsmittel Guanidiniumchlorid läßt sich durch das zugesetzte Huminat verhindern.

Initiale Lymphgefäße der Mundschleimhaut wurden an 11 Tumorpräparaten mit der indirekten Vakuuminjektionsmethode dargestellt. Im Unterschied zu den Lymphgefäßen der Haut, die eine klare Gliederung in Lymphkapillaren, Präkollektoren und Kollektoren aufweisen, finden sich in einem Abstand von ca. 100 #181m zur Basalmembran der Mundschleimhaut sowohl Lymphkapillaren als auch Präkollektoren. Der Nachweis einer direkten Infiltration der Lymphgefäße durch Tumorzellen konnte noch nicht erbracht werden.

Der Lichen ruber mucosae ist eine chronische und symptomatisch nur schwer zu therapierende Mundschleimhauterkrankung. Die maligne Entartung des Lichen ruber mucosae ist selten und wird in der Literatur mit 1 - 10 % der Fälle angegeben. In den letzten Jahren ist mit gutem klinischen Erfolg die systematische Therapie mit Retinoiden eingesetzt worden. Wir stellen exemplarisch den Fall einer 55jährigen Patientin vor, die nach dem Absetzen einer erfolgreichen Retinoidtherapie kurzfristig einen Rückfall erlitt und innerhalb weniger Monate ein Plattenepithelkarzinom der Zunge, ein Ösophaguskarzinom und später ein Adenokarzinom des Magens entwickelte. Es wird die Frage diskutiert, ob das Absetzen der Retinoidtherapie zu dieser Entwicklung beigetragen haben könnte.

Bei der Behandlung des oralen Lichen planus (OLP) steht die lokale oder systematische Therapie mit Kortikoiden im Vordergrund. In einer prospektiven, randomisierten Studie wurden 20 Patienten mit erosivem oder atrophischem OLP entweder mit einer Ciclosporin A-Haftsalbe (25 mg/g) oder mit einer kortikoidhaltigen Haftsalbe (Volon A#174) behandelt. Die Applikation erfolgte dreimal täglich für 10 Minuten über 21 Tage. Die Ergebnisse zeigten in beiden Gruppen eine Verbesserung der klinischen Befunde (in Form geschlossener bzw. verkleinerter erosiver / atrophischer Bereiche). Die Patientenbewertung ergab eine signifikant bessere Beurteilung der Ciclosporin A-haltigen Haftsalbe nach zwei und drei Wochen. Der Ciclosporin A-Bluttiter lag nach dreiwöchiger Behandlung bei allen Patienten unterhalb der Nachweisgrenze (25 ng/ml). Die lokale Behandlung mit einer Ciclosporin A-Haftsalbe kann als mögliche Alternative zur lokaeln Kortikoid-Therapie gewertet werden.

Neuere Desinfektionsmittel, die zur Desinfektion von Alginaten empfohlen werden, werden auf ihre Eignung zur Desinfektion von Hydrokolloiden hin untersucht. Standardisierte Abformungen mit zwei handelsüblichen Hydrokolloiden (Rubberloid, Surgident) wurden mit zwei Hartgipsen (Suprastone, Die Keen) ausgegossen. Zur Desinfektion wurde Impresept, Mucalgin und MD 520 im Hygo-Jet verwendet. Die Dimensionen der Modelle wurden lichtoptisch, die Oberflächengüte der Gipse laseroptisch-profilometrisch vermessen. Zur mikrobiologischen Untersuchung wurden Abformungen mit den Testkeimen Staphyolococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa und Candida albicans kontaminiert und nach den Herstellerangaben desinfiziert. Makroskopisch zeigte keines der Desinfektionsmittel eine Beeinflussung der Modellqualität. Die Dimensionen der nach desinfizierten Abformungen hergestellten Modelle wiesen nur bei einer Materialkombination statistisch signifikante Veränderungen gegenüber den nicht desinfizierten Abformungen auf. Die Oberflächengüte der Modellgipse wurde durch Desinfektion der Abformung nicht nachteilig verändert, bei einem Desinfektionsmittel ergab sich eine Verbesserung der Gipsoberfläche. Die mikrobiologische Untersuchung zeigte in vitro bei allen Desinfektionsmitteln ausreichende Wirksamkeit gegenüber drei Testkeimen. Problematisch ist jedoch die Übertragbarkeit mikrobiologischer Ergebnisse auf die klinische Situation. Trotz dieser Einschränkung ermöglichen die untersuchten Desinfektionsmittel wesentliche Verbesserungen bei der Desinfektion von Hydrokolloidabformungen.

Die Untersuchung zeigte, daß die zelluläre Immunreaktion beim oralen Lichen planus auch die Zusammensetzung der extrazellulären Bindegewebsmatrix beeinflußte. Vor allem bei der chronisch-atrophischen Verlaufsform fand sich bis in das tiefere Bindegewebsstroma ein fast vollständiger Verlust der Immunmarkierung für Kollagen Typ III, VI und Fibronektin. Auch Tenascin, das die Bewegungsfähigkeit von Zellen beeinflußt, ließ sich nur vereinzelt im Basalmembranbereich nachweisen. Für diesen Verlust an Bindegewebsproteinen, die auch für die Adhärenz von Epithelzellen am Bindegewebe von entscheidender Bedeutung sind und für die Veränderungen im Epithelaufbau, sind wahrscheinlich primär die bei der zellulären Immunreaktion freigesetzten Zytokine verantwortlich. Die kombinierte Wirkung von Zytokinen auf Epithel- und Mesenchymzellen ist wahrscheinlich ein pathogenetisch entscheidender Mechanismus, der klinisch zur Ausbildung von Erosionen führen kann.

Bei der digitalen Lumineszenzradiographie besteht die Möglichkeit, die Röntgenaufnahme nach der Belichtung verschiedenen Bildverarbeitungsprozessen zu unterziehen und damit die Qualität der Aufnahme nachträglich zu verbessern. Am Beispiel des Panoramabildes wurde in dieser Studie der Einfluß der Bildverarbeitungmöglichkeiten untersucht. Als eine der wichtigsten Operationen erweist sich die Fensterung. Mit ihrer Hilfe kann eine optimale Kontrastdarstellung jedes gewünschten Bildausschnittes erreicht und damit die Beurteilbarkeit und Aussagekraft von Panoramaaufnahmen verbessert werden. Weiterhin läßt sich die Schärfe des Bildes durch den Einsatz der Filterung steigern, wodurch röntgenologische Strukturen besser erkannt werden. Andere mögliche Bildverarbeitungprozesse wie Veränderung der Grauwertkennlinie, Ausschnittsvergrößerung, Schwarz-Weiß-Invertierung oder Zeichnen eines Grauprofils spielen für die Diagnostik und Beurteilbarkeit einer Panoramaaufnahme eine untergeordnete Rolle.

In einem ersten klinischen Teil wird die Rate maligner Transformationen leukoplakischer Schleimhautveränderungen am Krankengut der Tübinger Klinik untersucht. Es findet sich eine deutliche Abhängigkeit der Entartungsrate vom klinischen Erscheinungsbild und dem Dysplasiegrad bei der Erstbiopsie. In einem zweiten experimentellen Teil wird mittels immunhistochemischem PCNA-Nachweis die Proliferationskinetik von Leukoplakiegruppen mit unterschiedlichem Entartungsrisiko verglichen. Dabei finden sich signifikante Unterschiede im Proliferationsverhalten. Die Wertigkeit dieses Verfahrens, das hier erstmals bei oralen Leukoplakien verwendet wird, wird erörtert.

Die Karzinomentwicklung bei oralem Lichen planus wurde bei 919 Patienten ( 654 Frauen = 71 %, 265 Männer = 29 %) ermittelt, welche bis zu 27 Jahre beobachtet worden sind. Bei 17 Patienten (1,8 %), 13 Frauen und 4 Männern, ist ein Karzinom nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 5,4 Jahren entstanden (1 - 12,5 J.). Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 65,6 J (46 - 83 J.). Bei 4 Patienten sind Zweitkarzinome nach 3 - 10 Jahren, bei 2 Patienten Drittkarzinome nach 13 und 17 Jahren aufgetreten. Bei 9 Patienten war das Erstkarzinom auf einer Sekundärläsion entstanden, die sich aus dem Lichen planus entwickelt hat (Erythroplakie 2, Leukoplakie 4, Papillomatose 3).

Zur Deckung von intraoralen Schleimhautdefekten wird als freies Transplantat Spalt- und Mundschleimhaut benutzt. Beide Techniken haben Nachteile. Wir kultivierten mit einer Erfolgsrate von 70 % Gingivaepithel ohne Fremdzellen von Patienten bis zu 79 Lebensjahren. Dieser epitheliale Gewebeverband weist morphologisch eine apiko-basale Differenzierung auf, zeigt aber zellbiologisch anhand des Catokeratinmusters keine terminale Differenzierung. Trotzdem ist in Übereinstimmung mit der Literatur der Einsatz des Gewebes als Transplantat möglich und durch Verzicht auf Fremdzellen auch bei Elektiveingriffen in der Kieferchirurgie sinnvoll.

An 107 Patienten mit leukoplakischen Veränderungen der Mundschleimhaut wurden Epidemiologie, Lokalisation, Histologie und Malignitätsmpotential untersucht. Es zeigte sich, daß Männer etwa eine Dekade früher erkrankten. Die Wange und Zunge waren die am häufigsten betroffenen Bereiche. Die Korrelation von Lokalisation und Geschlecht ergab in der Wangen- und Alveolarkammerregion bei den Frauen und in der Gaumenregion bei den Männern einen vergleichsweise höheren Befall. In 8,3 % der Fälle lag eine präkanzeröse und in 3,8 % eine karzinomatöse Entartung vor, wobei vor allem Gaumen-, Wangen- und Zungenbereich betroffen waren. Es werden Empfehlungen zur Prophylaxe, Diagnostik und Nachsorge gegeben.

Die proliferative Aktivität von gesunder Mundschleimhaut, Leukoplakien und Plattenepithelkarzinomen wird durch immunohistologischen Nachweis eines zellzyklusspezifischen Proteins (PCNA/Cyclin) untersucht. In der gesunden Mundschleimhaut fanden sich positive Zellen vorwiegend im Stratum basale. Die Leukoplakien zeigten außerdem auch einzelne Nester positiver Zellen im Stratum spinosum. Die Plattenepithelkarzinome dagegen wiesen zum Teil massive positive Reaktionen bei insgesamt sehr heterogener Verteilung auf.

In dieser In-vitro-Studie wurde geprüft, ob Unterschiede in der Färbbarkeit von "smear layer"-behafteten und "smear layer"-befreiten Dentinoberflächen bestehen. Dazu wurden Dentinschliff-Präparate hergestellt, deren "smear layer" an definierten Arealen durch Säurekonditionierung gezielt entfernt wurde. Die Untersuchungen führten zu folgenden Resultaten: Mit Naphthalhydroxamsäure färbte sich bei einer Färbedauer von 1 - 3 s die von der "smear layer" bedeckte, ungeätzte Dentinoberfläche selektiv gelb-orange, wohingegen die von der "smear layer" befreite, geätzte Dentinoberfläche diesen Farbstoff nicht annahm. Mit anderen Farbstoffen, z.B. Neufuchsin oder Säurerot, wurde bei einer Färbedauer von 2 - 3 s bzw. 1 - 2 s eine dazu umgekehrte Farbreaktion erzielt. Hier färbte sich die von der "smear layer" befreite, geätzte Dentinoberfläche selektiv rot-violett bzw. rosa, während die ungeätzte Dentinoberfläche nahezu ungefärbt blieb. Aus diesen Ergebnissen geht hervor, daß sich unter den vorgesehenen Versuchsbedingungen anhand der Färbbarkeit indirekte Aussagen über die mikrostrukturelle Beschaffenheit der Dentinoberfläche ableiten lassen.

In sieben Fällen wurde über 3 Wochen das Einlagerungsverhalten von Totalprothesen verfolgt. Dabei zeigte sich, daß die Einlagerung zeitabhängig ist und jeweils in der ersten Woche intensiven Prothesentragens der größte okklusale Fehler ( > 60 %) auftritt. In der zweiten Woche stieg der Fehler auf über 85 % der nach 3 Wochen gemessenen Werte. Nach vorliegenden Ergebnissen wird empfohlen, den okklusalen Fehler von Totalprothesen prinzipiell durch Reartikulieren zu beseitigen. Diese Maßnahmen sollten frühestens 2 Wochen nach Eingliederung des Zahnersatzes durchgeführt werden.

Der vorliegende Übersichtsartikel über präkanzeröse Läsionen in der Mundhöhle beschreibt im einzelnen die Epidemiologie, die klinischen und histologischen Aspekte, das maligne Potential und schließlich die Behandlung einschließlich Nachsorge von Leukoplakien.

Das lokale Immunsystem der oralen Mukosa umfaßt die rezirkulierenden immunkompetenten Zellen sensu strictu (B- und T-Lymphozyten, dendritische Zellen (Langerhanszellen)) und ortsständige Zellen des Epithels und Bindegewebes. Beide Zellsysteme kommunizieren über direkte Zellkontakte und kurzstreckig (parakrin) wirksame Botenstoffe (Zytokine) untereinander. Am Beispiel von HIV-Infektion, Parodontitis, Lichen planus und oralen Präkanzerosen und Karzinomen wird aufgezeigt, daß aus Störungen dieses komplexen zellulären und molekularen Netzwerkes pathogenetisch unterschiedliche Erkrankungen mit häufig gleichartigem klinisch-makroskopischem und mikroskopischem Phänotyp (z.B. Keratosen, entzündliche Stromreaktionen) resultieren. Aufgabe der modernen klinischen Pathologie ist es, die zunehmende Kenntnis um molekulare Faktoren (z.B. spezifische Autoantikörper und autoaggressive T-Zell-Klone, Dysregulationen der Entzündungsmediatoren einschl. Adhäsionsmoleküle, spezifische Modifikationen des Zielgewebes) bei entzündlichen und neoplastischen Mundschleimhauterkrankungen zu nutzen und in der diagnostischen Routine als "Marker" zu testen. Damit verbinden sich große Hoffnungen auf eine präzisere Basis für gezielte therapeutische Eingriffe.