Mutationen im CDH1-Gen können eine Lippen-Kiefer-Gaumenspalte auslösen. Doch längst nicht alle Mutationsträger werden mit der Fehlbildung geboren. Eine Studie in Nature Communications (2023; DOI: 10.1038/s41467-023-38526-1) hat untersucht, wie Gene und Umweltfaktoren zusammenspielen. Das Ärzteblatt berichtete online am 19. Juni darüber.
Ausgangspunkt der Studie war eine Familie in Brasilien, in der auffällig viele Menschen mit der Spaltbildung im Gesichtsschädel geboren wurden. Als Ursache konnte eine Variante im CDH1-Gen ermittelt werden. Eine Fehlfunktion des dort gespeicherten Proteins E-Cadherin ist eine biologisch plausible Erklärung für die Spaltbildung.
Wenn der molekulare Kleber fehlt
E-Cadherin befindet sich auf der Zelloberfläche. Es wirkt dort wie ein molekularer Kleber, der Zellen miteinander verbindet. Das Protein wird auch in den Zellen aus der Neuralleiste gebildet, die während der Embryogenese von beiden Seiten des Gesichts aufeinander zuwachsen. Wenn sie in der Mitte aufeinander treffen, wird die Fuge von E-Cadherin verklebt. Das Ergebnis ist ein nahtloser Verschluss im Bereich von Lippen, Kiefer und Gaumen.
Originalpublikation: Alvizi, L., Nani, D., Brito, L.A. et al. Neural crest E-cadherin loss drives cleft lip/palate by epigenetic modulation via pro-inflammatory gene–environment interaction. Nat Commun 14, 2868 (2023), https://www.nature.com/articles/s41467-023-38526-1
In der Familie wird seit Generationen eine „Loss of Function“-Mutation vererbt. Sie führt dazu, dass der Klebstoff fehlt und sich eine Lippen-Kiefer-Gaumenspalte bildet. Doch eine Analyse des Stammbaums ergab, dass längst nicht alle Genträger erkranken. Ein Team um Roberto Mayor vom University College London hatte eine Idee, woran dies liegen könnte. Bekannt ist, dass neben Genen auch Umweltfaktoren das Risiko auf eine Lippen-Kiefer-Gaumenspalte erhöhen. Neben Rauchen in der Schwangerschaft gehören auch ein Diabetes und eine Adipositas dazu.
Ohne Entzündung keine Spaltenbildung
Diabetes und Adipositas gehen mit einer vermehrten Entzündungsaktivität im Körper einher. Die Forscher haben deshalb den Einfluss von Entzündungsreizen an Mäusen und Fröschen untersucht. Sie fügten die „Loss of Function“-Mutation in das Erbgut der Tiere ein und beobachteten die embryonale Entwicklung. Zunächst gab es keine Auffälligkeiten. Dies änderte sich, wenn in den Embryonen durch bakterielle Lipopolysaccharide (LPS) ein Entzündungsreiz ausgelöst wurde.
Die Funktion der Zellen in der Neuralleiste war gestört, und es kam zur Spaltenbildung. Die wurde verhindert, wenn zusätzlich die Gene für den Tumornekrosefaktor alpha und seinen Rezeptor entfernt wurden. Dann entwickelte sich die Neuralleiste auch dann normal, wenn die Forscher LPS hinzugaben. Ohne Entzündung gab es keine Spaltenbildung.
„2-Hit-Interaktion“
Die Forscher konnten den Pathomechanismus weiter aufklären. Die Entzündungsreaktion hatte zu einer Hypermethylierung am CHD1-Gen geführt. Sie bewirkt, dass die Zellen das Gen nicht aktivieren und zur Bildung des Proteins nutzen können. Mayor geht von einer „2 Hit“-Interaktion aus. Der erste Schlag ist der Gendefekt, der zweite die Entzündungsreaktion.
Sein Ratschlag an Familien, in denen bereits Lippen-Kiefer-Gaumenspalten aufgetreten sind, wäre, dass die Schwangeren Stress meiden, Infektionen aus dem Weg gehen und sich möglichst gesund ernähren, um die negativen Auswirkungen von Adipositas und Diabetes zu vermeiden.
